lundi 8 février 2016

Recherche sur les Mutations Génétiques Cause de Troubles Cérébraux




Les troubles génétiques sont causés par une variation ou mutation dans un gène

Une maladie génétique est une maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entrainent un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l'organisme. Ces cellules fabriquent des protéines. L'activité et la structure de chaque protéine sont déterminées par l'information génétique contenue dans un gène. Si le gène est altéré, il entraîne la cellule dans un dysfonctionnement, qui peut se révéler, à tout âge de la vie, avec l'expression d'une maladie.

Une mutation est une modification rare, accidentelle ou provoquée, de l'information génétique  séquence d’ADN ou d’ARN (acide ribonucléique)  dans le génome.

Toutes les récentes découvertes montrent à quel point les analyses et études génétiques comparées, réalisées sur de vastes populations et s’appuyant sur une puissance de traitement informatique qui aurait été inimaginable il y a encore quelques années, sont en train de faire émerger une nouvelle approche globale de la structure du cerveau et des pathologies qui peuvent l'affecter.


Identification de variantes génétiques liées au trouble dépressif majeur


Des chercheurs de l'Université d'Oxford (Royaume-Uni) dans une étude publiée dans Nature en juillet 2015, ont identifié deux variantes de gènes liés à un trouble dépressif majeur.

Le trouble dépressif majeur, l'une des formes les plus fréquemment rencontrées de la maladie mentale et la principale cause d'invalidité dans le monde, constitue un défi majeur à l'analyse génétique.

L'équipe a analysé plus de six millions de variantes de gènes, dans les génomes de plus de 10.000 femmes chinoises entre 30 et 60 ans de l’ethnie Han, qui avaient eu au moins deux épisodes de trouble dépressif majeur. Ils ont identifié deux variantes génétiques  situées dans les gènes SIRT1 et LHPP  qui ont été fortement liées à la dépression.

Des études antérieures ont suggéré que la génétique a une influence sur la dépression, mais après avoir analysé plus de 9.000 cas, les scientifiques n'avaient pas réussi à trouver une relation forte entre des variantes génétiques et ce trouble mental.

L'équipe reproduit leurs résultats dans autre groupe d'environ 6000 hommes et femmes chinoises, qui montre que les résultats ne sont pas spécifiques au genre. Cependant, tandis que les deux variantes génétiques sont très fréquentes dans la population chinoise, elles sont relativement rares dans les populations européennes.

Leur analyse a révélé l'existence de deux zones, toutes deux situées dans le chromosome 10, associé à un trouble dépressif majeur.

Une de ces régions est proche du gène SIRT1, connu pour son rôle dans la production des mitochondries, générant des structures d’énergie pouvant être liées en quelque sorte avec la dépression.

La deuxième zone est un intron du gène LHP, dont la fonction est de codifier une protéine déterminée.

Bien que ces résultats représentent une avancée importante pour la compréhension de la dépression, les auteurs soulignent que ce trouble mental complexe dépend de l'existence de plusieurs facteurs environnementaux et génétiques.

L'équipe prévoit que leur découverte mènera à plus de découvertes de variantes génétiques liées à la dépression.


Créativité et psychose ont-elles les mêmes racines génétiques ?


Selon une étude britannique réalisée par des chercheurs de deCODE Genetics (Islande) et du King’s College de Londres, publiée en juin 2015 dans la revue Nature Neuroscience, il y aurait un lien entre créativité et psychose.


Les chercheurs considèrent les personnes créatives comme des personnes capables d'avoir une approche novatrice utilisant des processus mentaux différents des modes de pensée ou d'expression dominants.

Ainsi la fibre artistique et certaines maladies mentales, comme la schizophrénie et la bipolarité, auraient au moins partiellement des racines génétiques communes.

Ils ont étudié le génome de plus de 86.000 Islandais. De membres des sociétés nationales artistiques de danseurs, d'acteurs, de musiciens ou d'écrivains étaient considérés comme créatifs. Les employés de bureau, les agriculteurs, les vendeurs ou les travailleurs manuels ne faisaient quant à eux pas partie de cette catégorie.

Les chercheurs ont ensuite croisé leurs génomes avec de différentes variations génétiques qui sembleraient liées à la schizophrénie et la bipolarité.

Résultat : statistiquement, le code génétique des artistes se trouverait à mi-chemin entre celui des personnes psychotiques et celui des personnes "normales". Les gens créatifs peuvent avoir une prédisposition génétique à penser différemment, ce qui, lorsqu'elle est combinée avec d'autres facteurs biologiques ou environnementaux néfastes, pourrait conduire à une maladie mentale.

Si l'idée qu'un lien existe entre troubles mentaux et sens artistique paraît facile à accepter, cette étude possède bon nombre de points à éclaircir. Les auteurs admettent d'ailleurs que les mécanismes biologiques sous-jacents de ces maladies sont toujours peu connus. Dans ces deux maladies une multitude de gènes peuvent intervenir. Ce qui est indéniable c'est qu'il n'existe en aucun cas un seul gène de la bipolarité, de la schizophrénie, ni de la créativité. Que ce soit les racines de la créativité ou celles des psychoses, elles mêlent intimement la part génétique et les expériences de la vie.


Le gène TUBB5 est responsable de la microcéphalie


Selon une étude dirigée par Julian Heng, chercheur à l’Institut de médecine régénérative de l’Université de Monash (Australie) publiée dans Human Molecular Genetics en juin 2014, des perturbations au gène cytosquelette appelé TUBB5 pourraient être responsables de la fonction mentale altérée chez les enfants nés avec un handicap intellectuel.

L’étude montre que TUBB5 est essentiel pour la production et la maturation des neurones dans le développement du système nerveux chez les mammifères. Des mutations du gène de la β-tubuline TUBB5 causent une microcéphalie présentant des anomalies structurelles du cerveau chez l'être humain.

Les chercheurs expliquent que si TUBB5 est nécessaire pour la génération correcte et la migration des neurones, il est peu connu le rôle qu'il joue dans la différenciation neuronale et la connectivité.

Les perturbations à TUBB5 perturbent la morphologie des neurones corticaux, leur complexité neuronale, l’excroissance axonale, ainsi que la densité et la forme des épines dendritiques dans le cortex murin postnatal. Les caractéristiques décrites sont compatibles avec les défauts dans la signalisation synaptique.

Les études montrent que TUBB5 est essentielle pour la différenciation neuronale et la formation de l’épine dendritique in vivo.


Origine génétique de la calcification du cerveau


Une équipe internationale coordonnée par Giovanni Coppola à l’UCLA, en collaboration avec l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier, le CHU de Rouen et la Fundación Pública Galega de Xenómica (Espagne), dans une étude publiée dans la revue Nature Genetics en mai 2015, établit un lien direct entre un défaut du métabolisme du phosphate et la calcification cérébrale en caractérisant un nouveau gène, XPR1, qui code un exportateur de phosphate.

La calcification cérébrale primaire familiale, maladie rare pouvant se manifester entre 3 et 80 ans et associée à des désordres neuropsychiatriques et moteurs, se caractérise par des dépôts phosphocalciques dans le cerveau et le cervelet.

Le phosphate est l’un des minéraux les plus abondants de notre organisme et un constituant majeur des structures cellulaires et des équilibres physiologiques. C'est notamment un composant des acides nucléiques et des membranes, et le balancier de l'équilibre énergétique entre le coenzyme ADP (adénosine diphosphate) et ATP (adénosine triphosphate). De plus, il contrôle l'activité des enzymes et protéines de régulation essentielles que sont les kinases et phosphatases, alors qu'au niveau physiologique, il est le contrepoids ionique du calcium.

En conséquence, des dérèglements de la concentration en phosphate sont associés à diverses pathologies sévères. Parmi celles-ci, la calcification cérébrale primaire familiale, qui est une maladie génétique rare, anciennement dénommée maladie de Fahr, est caractérisée par des calcifications du cerveau, notamment au niveau des noyaux gris centraux et de certains noyaux du cervelet. Elle se manifeste par l’apparition de dérèglements neurologiques pouvant survenir à tout âge, mais plus généralement à l'âge adulte. Le malade peut perdre des facultés intellectuelles, motrices et cognitives et présenter des troubles psychiatriques.

Ces travaux démontrent que XPR1 est un nouveau transporteur de phosphate impliqué dans les calcifications cérébrales primaires familiales. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l’inhibition de l’export de phosphate par les mutations d’XPR1 augmente la concentration intracellulaire de phosphate, entraînant la précipitation du calcium. L’implication directe d’XPR1 dans l’export de phosphate et son profil d’expression dans le cerveau concordent avec son rôle dans l’homéostasie du phosphate cérébral et ouvrent aussi de nouvelles perspectives concernant l'implication de l’homéostasie du phosphate dans les phénomènes de calcification en général.


Les causes de l’autisme et de la déficience intellectuelle commencent dans la synapse


Une étude réalisée par des chercheurs à l'Institut Picower du MIT pour l'apprentissage et la mémoire, publiée dans Nature Neuroscience en janvier 2015, a montré que les deux causes génétiques très différentes de l'autisme et de déficience intellectuelle perturbent la synthèse des protéines au niveau des synapses, et un traitement développé pour une maladie produit un bénéfice cognitif dans l'autre.

Plusieurs maladies génétiques entraînent la déficience intellectuelle et l'autisme. Historiquement, ces maladies génétiques cérébrales ont été considérées comme incurables. Cependant, ces dernières années les neuroscientifiques ont montré dans des modèles d’animaux qu'il est possible d'inverser les effets débilitants de ces mutations génétiques. Mais la question demeure de savoir si les différentes mutations du gène perturbent des processus physiologiques communs. Si tel était le cas, un traitement développé pour une cause génétique de l'autisme et de déficience intellectuelle pourrait être utile pour beaucoup d'autres.

Une des causes héréditaires de la déficience intellectuelle et l'autisme est le syndrome de l'X fragile, qui se produit quand un seul gène dans le chromosome X, appelé FMR1, est éteint pendant le développement du cerveau. Fragile X est rare, touchant une personne sur environ 4.000 personnes.

Dans des études antérieures utilisant des modèles de souris de l'X fragile, il a été découvert que la perte de ce gène conduit à la synthèse exagérée des protéines au niveau des synapses, les sites spécialisés en la communication entre les neurones. Cette synthèse des protéines a été stimulée par le neurotransmetteur glutamate, à travers d'un récepteur de glutamate appelé mGluR5. Ceci a conduit à la théorie appelée mGluR, selon laquelle l’excès de synthèse des protéines déclenche l'activation du récepteur mGluR5, donnant lieu à un grand nombre des symptômes psychiatriques et neurologiques de X fragile. Cette théorie a été testée chez la souris, constatant que l'inhibition du mGluR5 restaure l’équilibre dans la synthèse des protéines et inverse de nombreux défauts dans les modèles animaux.

Une autre cause de l'autisme et de la déficience intellectuelle est la perte d'une série de gènes dans le chromosome humain 16, appelée micro-délétion 16p11.2.

Certains des 27 gènes concernés jouent un rôle dans la régulation de la synthèse des protéines, ce qui a conduit les chercheurs à se demander si le syndrome de micro-délétion 16p11.2 et le syndrome de l'X fragile affectent les synapses de la même manière. Pour répondre à cette question, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris avec la micro-délétion 16p11.2.

En utilisant des analyses électro-physiologiques, biochimiques et comportementales, l'équipe a comparé cette souris 16p11.2 avec ce qu'ils avaient déjà établi dans la souris X fragile. La synthèse des protéines synaptiques a été en effet perturbée dans l'hippocampe, une partie du cerveau importante pour la formation de la mémoire. En outre, quand ils ont testé la mémoire chez ces souris, ils ont découvert un déficit sévère, semblable à X. fragile.

Ces résultats ont encouragé les chercheurs pour tenter d'améliorer la fonction de la mémoire chez les souris 16p11.2 avec la même approche utilisée sur des souris de l'X fragile. Le traitement avec un inhibiteur du mGluR5 a sensiblement amélioré la cognition chez ces souris. Ce bénéfice a été obtenu avec un mois de traitement qui a commencé bien après la naissance.

L'implication est que certains aspects cognitifs de cette maladie que l'on croyait être une conséquence intraitable du développement précoce du cerveau altéré, pourrait, au contraire résulter de modifications en cours dans la signalisation synaptique qui peuvent être corrigées par des médicaments.


Une nouvelle méthode détecte des mutations cachées qui causent des troubles cérébraux


Une étude réalisée à l'Hôpital pour enfants de Boston, publiée dans le New England Journal of Medicine en août 2014, a utilisé la technique de séquençage profond, capable d’identifier certaines mutations pas très fréquentes chez des patients avec des troubles cérébraux.

Les mutations qui causent des maladies n'affectent pas nécessairement toutes les cellules du corps et il est facile qu’elles passent inaperçues, même lorsqu'on les cherche avec les techniques les plus modernes du séquençage du génome.

Les chercheurs expliquent qu’Il y a deux sortes de mutations somatiques qui passent inaperçues. Il s’agit des mutations qui sont limités à des tissus spécifiques : Si on fait une analyse de sang, mais la mutation est seulement dans le cerveau, elle n’est pas trouvée. D'autres mutations peuvent être dans tous les tissus mais se produisent seulement dans une fraction de cellules,  c’est le modèle en mosaïque. Ces dernières pourraient être détectables par un test sanguin, mais elles ne sont pas assez fréquentes pour être facilement détectables.

L’équipe a utilisé la technique de séquençage profond dans 158 patients avec des malformations du cerveau de cause génétique inconnue, provoquant des symptômes tels que les saisies, la déficience intellectuelle et de la parole et des troubles du langage.

Au lieu d'analyser tout le génome ou l’exome  les régions du génome qui se traduisent en protéines  le séquençage profond se concentre sur des panels de gènes connus ou suspectés, mais la forme d’analyser est plus profonde. L’exome génome ou l'ensemble du séquençage rompt habituellement l’ADN en petits fragments qui sont lus plusieurs fois, généralement 30 pour trouver des mutations pathogènes. Mais 30 lectures ne sont pas suffisantes pour rattraper de manière fiable des mutations qui se produisent seulement dans 15 à 20 pour cent de nos cellules, surtout étant donné que les mutations peuvent affecter un seul de nos deux copies d'un gène.

L’équipe à augmenté à une plus grande échelle le nombre de lectures de chaque gène candidat, non 30 fois, mais au moins 200 fois. Grâce à cette lecture en profondeur, ils ont trouvé des mutations dans 27 de 158 patients (17%).

Huit des 27 mutations, se sont produites dans seulement une partie de leurs cellules sanguines (mutations en mosaïque). Cinq des huit n’ont pas été détectées par le séquençage génomique traditionnel de Sanger. Une autre avait subi le séquençage de l’exome sans être détectée.

Avec le séquençage profond, ils ont réussi à identifier des mutations qui affectent 10 pour cent des cellules dans un échantillon de sang.

Les résultats pourraient aider à expliquer d'autres troubles basées sur le cerveau comme l'autisme, la déficience intellectuelle et l'épilepsie qui ont échappé à un diagnostic génétique.

L’étude crée un changement de paradigme, fournissant la preuve qu'une proportion importante des mutations responsables de troubles du cerveau se produit après la conception et ne sont pas détectées par des tests de routine.


Une mutation du gène CLP1 cause des troubles cérébraux


Deux équipes scientifiques, l’une de l'École de médecine de l'Université de Yale et de l'Academic Medical Center aux Pays-Bas, et l’autre à l'Académie autrichienne des sciences, dont les études ont été publiées dans Cell en avril 2014, ont identifié une maladie génétique associée à la dégénérescence des systèmes nerveux central et périphérique chez l'homme.

La protéine de CLP1 joue un rôle important dans la génération de molécules matures fonctionnelles appelées ARN de transfert (ARNt), qui font la navette pour les acides aminés des sous-unités appelées ribosomes cellulaires pour l'assemblage en protéines.

Les ribosomes sont des complexes ribonucléoprotéiques (composés de protéines et d'ARN) présents dans les cellules eucaryotes et procaryotes. Leur fonction est de synthétiser les protéines en décodant l'information contenue dans l'ARN messager.

En effectuant le séquençage de l'ADN de plus de 4000 familles touchées par des problèmes neurologiques, les deux équipes de recherche ont découvert indépendamment qu'une maladie marquée par la taille réduite du cerveau et des défauts sensoriels et moteurs est causée par une mutation dans un gène appelé CLP1, qui est connu pour réguler le métabolisme dans les cellules par l’intermédiaire d’ARNt.

Le séquençage de l'ADN a été effectué sur des enfants ayant des problèmes neurologiques. Sept des plus de 4000 familles étudiées partagent une mutation CLP1 identiques, qui a été associée à des troubles moteurs, des troubles d'élocution, des convulsions, l'atrophie du cerveau et la mort neuronale.

Chaque enfant testé a été affecté par des problèmes neurologiques non diagnostiqués. Tous les enfants ont été découverts porteurs d'une mutation dans le gène de CLP1 et présentent les mêmes symptômes, tels que des malformations cérébrales, des déficiences intellectuelles, des saisies et des défauts sensoriels et moteurs.

Des mutations affectant des molécules impliquées dans la production d’ARNt ont été impliquées dans des troubles neurologiques humains, telles que l'hypoplasie ponto-cérébelleux (PCH), une maladie neuro-dégénérative incurable actuellement touchant les enfants. Bien que des mutations CLP1 ont été liées à des défauts neuronaux moteurs chez la souris, le rôle de CLP1 dans la maladie humaine ne était pas connu jusqu'à présent.


Identification de nouveaux gènes associés à l’autisme


Des chercheurs de l’université de Barcelone dans une étude publiée dans la revue Molecular Psychiatry en octobre 2013, ont mis l'accent sur des changements de l'ADN, dans le but d'identifier les gènes candidats qui peuvent être associés à l'autisme.

Les scientifiques ont analysé l'ADN des familles ayant 2 ou 3 enfants affectés par l'autisme. C'est la première fois que la science s'occupe avec une perspective génomique de ce trouble mental, en mettant l'accent sur le rôle de l'héritage génétique.

À gauche le cerveau d'une personne sans autisme
 et à droite celui d'une personne avec le trouble,
où l'on voit les différences dans les connexions cérébrales

Ils ont réussi à séquencer et d'analyser l'exome humain, c'est-à-dire la partie de l'ADN qui se traduit finalement en protéines. Leur technique a obtenu l'identification de 200 variantes rares, dont deux gènes candidats  YWHAZ et DRP2  comme de potentiels responsables de l'autisme.

Les mutations de ces deux gènes donnent lieu à des protéines tronquées, caractérisées par une taille plus petite à la normale et qui n'ont pas tendance à être fonctionnelles dans l'organisme. Mais en outre, ces modifications génétiques peuvent également être associées avec d'autres troubles, tels que l'épilepsie, le retard mental, la schizophrénie ou le déficit d'attention avec hyperactivité.

Cette étude, par conséquent, met à nouveau en lumière les causes génétiques qui seraient derrière l'autisme, notant également qu'il pourrait y avoir une origine génétique commune avec d'autres maladies.


Les 5 maladies psychiatriques les plus courantes ont un lien génétique


Selon une étude internationale menée par des chercheurs de l’Institut de Psychatrie du King’s College et de l’Université de Cardiff, publiée dans la revue The Lancet en mars 2013, l'autisme, les troubles de l'attention, la dépression, la schizophrénie et le trouble bipolaire partageraient un lien génétique commun.

Les résultats proviennent de la plus large étude sur les facteurs génétiques dans les maladies psychiatriques qui a suivi plus de 30.000 personnes.

Les chercheurs ont découvert que des variations de 4 nucléotides seulement étaient associées à ces 5 maladies : 2 variations sur le chromosome 10, une sur le chromosome 3 et une sur le chromosome 12. Les variations des nucléotides, aussi appelées polymorphisme nucléotidique représentent les variations de deux brins d'ADN, notre code génétique.

Toutes ces variations ont un point commun : elles sont impliquées dans le fonctionnement des canaux calciques, qui permettent par exemple la libération des neurotransmetteurs ou la croissance et le développement des neurones.

Les chercheurs pensaient depuis longtemps que le développement des cellules du cerveau était hautement variable et c'est ce que confirme cette nouvelle étude. Les résultats sont de nouvelles preuves qui vont amener vers une classification différente des maladies psychiatriques. De plus cela signifie que la génétique peut être utilisée pour prédire ou prévenir certaines de ces maladies et peut-être permettre l'identification de nouvelles cibles pour des médicaments psychotropes.


Stratégies pour atténuer les effets d’une maladie mentale


Les fonctions cérébrales déterminent la personnalité, les émotions et l’intellect (cognition)  attributs faisant de chacun de nous une personne unique.

La cognition est sensible à de multiples facteurs potentiellement perturbateurs, dont le processus normal de vieillissement, la maladie et un traumatisme. Elle peut aussi être altérée temporairement par la tension, le stress émotionnel, la dépression, les troubles du sommeil, la ménopause et la fatigue.

Les troubles cognitifs peuvent également être attribuables à des facteurs nutritifs comme un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), à certains médicaments, à l’alcoolisme et à la toxicomanie.

5 mesures faciles pour ralentir les troubles cérébraux


1. Une alimentation basée sur des aliments entiers et biologiques. L’alimentation devrait se concentrer dans les produits complets, idéalement biologiques, et qui proviennent de sources locales, durables et saines.

Pour obtenir un plus grand bénéfice nutritionnel, il faudrait consommer une bonne partie des aliments sous leur forme crue. Ce type d'alimentation optimisera de manière naturelle la signalisation de l'insuline. Le sucre raffiné et le fructose transformé peuvent agir comme des toxines lorsqu'ils sont consommés en excès, provoquant de multiples processus de maladies dans le corps, y compris la résistance à l'insuline, le diabète, les maladies cardiovasculaires et l'inflammation systémique.

2. Avoir un programme complet d'exercices. Celui-ci doit comprendre des exercices de renforcement, des étirements, ainsi que des activités "rafales" de forte intensité.

Passer trop de temps assis est un facteur de risque indépendant pour une mort prématurée. Il est également recommandé de faire 7.000 à 10.000 pas par jour, en dehors du régime d'exercices.

3. Optimiser la vitamine D. Les scientifiques rapportent qu'il y a une corrélation entre les niveaux bas de vitamine D et le développement des troubles cérébraux. Le facteur important lorsqu'il s'agit de la vitamine D est son niveau de sérum, qui devrait se situer entre 50-70 mg/ml pendant toute l'année et la seule façon de déterminer la concentration sérique est à travers d’une analyse de sang. L'exposition au soleil est la méthode préférée pour atteindre son niveau optimal, mais on peut également utiliser un supplément de vitamine D si nécessaire. Si l’on prend un supplément de vitamine D, ne pas oublier de prendre également le magnésium et la vitamine K2.

4. Prendre les acides gras oméga-3. Les acides gras oméga-3, comme ceux trouvés dans l'huile de krill, jouent un rôle très important dans la protection des cellules cérébrales. Il fonctionne en partie en empêchant le mauvais repliement d'une protéine résultant d'une mutation génétique dans les maladies neuro-dégénératives.

5. Éviter les substances chimiques, les toxines et les polluants dans la mesure du possible. Cela comprend l'élimination des produits nettoyants toxiques ménagers, les savons et produits de toilette, les désodorisants, pesticides de jardin, les insecticides, pour nommer quelques uns et les remplacer par des solutions de rechange non toxiques. Une alimentation biologique est la meilleure façon de limiter l’exposition aux pesticides liés aux maladies neuro-dégénératives. Aussi, éviter les médicaments d'ordonnance et opter pour des approches plus naturelles, dans la mesure du possible.

Les maladies affectant le fonctionnement du cerveau, qu’il s’agisse de pathologies neurologiques comme Parkinson ou Alzheimer ou de troubles du comportement plus complexes, comme l’autisme, la schizophrénie, constituent l’un des grands défis que va devoir relever la médecine de ce siècle, surtout quand on sait que la proportion de personnes âgées va plus que doubler dans les pays développés d’ici 2050.


Aucun commentaire:

Enregistrer un commentaire